Descubrieron el potencial de una toxina en el manejo del dolor postoperatorio. Comenzaron a producirla pensando en comercializarla en Chile, pero la historia quiso otra cosa: hace seis años Proteus se unió con el Hospital de Niños de Boston para desarrollar el nuevo analgésico y el año pasado, llegaron a un acuerdo de licenciamiento con el grupo alemán Grünenthal.
«El sueño del pibe». Eso es lo que a ojos de cualquier emprendimiento local está logrando una compañía chilena que está a pocos pasos de inscribir su nombre en las ligas mayores de la biotecnología y salud mundiales. Proteus, que había descubierto el potencial de un compuesto en el área del manejo del dolor, y que luego lo desarrolló en conjunto con el Hospital de Niños de Boston, firmó el año pasado –junto con esta institución– un acuerdo de licenciamiento con el grupo farmacéutico Grünenthal para llevar al mercado el nuevo desarrollo que, en palabras del director científico de la compañía alemana, Dr. Klaus-Dieter Langner, «puede transformar un área que ha carecido de innovación durante décadas».
Hoy, están ad portas de iniciar los estudios clínicos Fase II y el presidente del directorio de la empresa, Miguel Sifri, calcula que, si todo marcha bien y de acuerdo a la planificación, la nueva droga empezaría a comercializarse alrededor del año 2020, con ventas que a nivel mundial podrían llegar a los US$ 2.000 millones sólo considerando su uso en el área postoperatoria, «ya que debería convertirse en el fármaco estándar rápidamente. Nuestro escenario conservador estima ventas por US$ 1.000 millones», acota el ejecutivo. Eso sin considerar el desarrollo de otros usos, como dérmicos (cremas) u oftalmológicos.
Aunque Sifri recalca que hay que guardar las proporciones, comenta que el jefe de la Unidad del Dolor del Hospital de Niños de Boston, Dr. Charles Berde, en el transcurso del trabajo conjunto comparó que el nuevo analgésico podría ser tan revolucionario «como la penicilina», por cuanto significaría un cambio en la manera de hacer medicina.
«Este tipo de drogas puede transformar ciertos paradigmas de cómo se hacen las cosas en salud», sostiene Sifri, ejemplificando al respecto que podría tener un gran impacto en materia de salud pública, ya que muchos procedimientos médicos que hoy podrían realizarse de forma ambulatoria, no se hacen por un tema del manejo del dolor, y un avance en este sentido «optimizaría la relación cama-pabellón».
Es que en comparación a los opiáceos (morfina) y fármacos no esteroidales, las drogas que tradicionalmente se utilizan en el control del dolor, las ventajas que tiene la neosaxitoxina, la toxina que la empresa purifica a partir de unas microalgas de agua dulce, radican en que no provoca algunos de los efectos secundarios de otros analgésicos (náuseas, vómitos, somnolencia, reacciones alérgicas en la piel y estreñimiento, entre otros) y en que su acción en el cuerpo dura hasta 72 horas tras una primera dosis. Considerando que el dolor postoperatorio –la principal indicación de uso a la que apuntan por el momento– tiende a declinar a las 48 horas, y a que el efecto de las drogas tradicionales se pierde tras seis u ocho horas, el avance es sustantivo. Además, en términos médicos permite una mejor y más rápida recuperación del paciente.
Así, la neosaxitoxina es la primera entidad química desarrollada en Chile que podría utilizarse en pacientes de todo el orbe. «Por eso, el acuerdo con Grünenthal es un hito importante y único para la industria farmacéutica y biotecnológica de Chile: por primera vez, un nuevo medicamento producido en Chile se ha utilizado en voluntarios humanos en Estados Unidos y tiene el potencial para comercializarse en todo el mundo», plantea Sifri.
De Santiago a Boston
Aunque en Proteus han vivido todas las dificultades y preocupaciones de cualquier emprendedor, reconocen que han tenido suerte en el proceso, ya que «lo normal» en estos casos es fallar, caerse muchas veces e incluso, que los proyectos se terminen. Sin embargo, el camino les ha llevado relativamente pocos años, con resultados que hasta ahora han sido auspiciosos y que prometen serlo aún más.
Hace alrededor de 10 años, el científico Carlos García estudiaba en laboratorio algunas toxinas paralizantes y con efectos analgésicos, contexto en el que surgió la neosaxitoxina, un compuesto que forma parte de una familia de alcaloides neurotóxicos denominados generalmente como «toxinas o venenos paralizantes de los mariscos», ya que son generadas por unos tipos de algas que se acumulan en mejillones, almejas y ostras. En particular la neosaxitoxina –que actúa bloqueando el sitio 1 de los canales de sodio voltaje-dependientes–, se obtuvo a partir del cultivo de células madre de un tipo específico de estas microalgas de agua dulce (cianobacterias).
García, al advertir el potencial médico que había en la toxina, contacta al ingeniero Luis Novoa (actual gerente general de la empresa) y, con capital propio de ambos, en 2007 dan forma a Proteus con la idea de obtener una resolución del Instituto de Salud Pública (ISP) y comercializar el producto en Chile, comenzando la producción mediante un proceso industrial que permite obtener el ingrediente farmacéutico activo desde las cianobacterias, que son seleccionadas y cultivadas pensando en mejorar la pureza y concentración del producto.
Todo iba viento en popa, las pruebas preclínicas ya habían terminado con excelentes resultados, pero en 2009 la empresa atraviesa el llamado «valle de la muerte», con problemas de caja que estaban haciendo peligrar la viabilidad del proyecto.
Por medio de un amigo en común con Luis Novoa, Sifri conoció Proteus y le pareció que «algo muy bueno» había ahí. Le pidió la opinión a su amigo de la etapa escolar, el médico anestesista Julio Valenzuela, quien también creyó en el enorme potencial del nuevo desarrollo y decidieron entrar al negocio. Contactaron al estudio legal Jara del Favero para hacer el due dilligence y luego, en un par de meses, armaron el primer fondo de inversión (Pasteur I) para capitalizar –y salvar– a la empresa.
De ahí, todo se desarrolló vertiginosamente. De hecho, para el acuerdo con el Hospital de Niños de Boston, restaba menos de un año.
El lugar correcto, el momento indicado
Sifri explica que luego de entrar en la compañía se dieron cuenta de que, por un lado, registrar una molécula nueva en Chile, donde los organismos regulatorios no tenían mucho expertise en la materia, iba a resultar muy complicado.
Y por otro lado, dos hospitales de la red hospitalaria de la Escuela de Medicina de la U. de Harvard (entre ellos el de Niños de Boston) habían patentado en el hemisferio norte el uso de estas toxinas como anestésico local, tras adquirir en Canadá un tipo de estas toxinas, con un nivel de pureza que les permitió demostrar sus efectos en modelos animales. Sin embargo, no tenían un proveedor que los abasteciera con la cantidad suficiente para iniciar estudios clínicos y proyectarse al mercado. Así es que en Proteus advirtieron que, más que un competidor, en ellos tenían claramente un aliado, pues contaban con las patentes de uso pero no con las de producción de la droga.
«Los contactamos y nos respondieron en menos de una hora diciéndonos que estaban interesados. Hicimos una primera reunión en Carolina del Norte en octubre de 2009, a la que asistió el Dr. Berde, quien quedó muy entusiasmado y nos invitó a Boston, donde llegamos a los dos meses en una negociación formal para asociarnos», recuerda Sifri.
El dolor, como sujeto de estudio y blanco de herramientas terapéuticas, es un área relativamente nueva en la medicina ya que en general se lo consideraba, hasta hace algunas décadas, como algo «normal», una consecuencia no deseada pero «lógica» que está presente o sobreviene a un procedimiento médico. De hecho, en el ámbito de los anestésicos locales se siguen utilizando prácticamente las mismas moléculas que hace 40 o 50 años, por lo que al Hospital de Niños de Boston, referente en el campo de la pediatría a nivel mundial, le llamó la atención este nuevo analgésico porque podía mejorar la recuperación de sus pequeños pacientes y, además, porque ellos mismos se habían interesado en este tema desde la década del 80, cuando crearon una Unidad del Dolor (la primera a nivel global).
Rápidamente, el 24 de mayo de 2010, Proteus firmaba el acuerdo de colaboración con el Hospital de Niños de Boston (y la U. de Harvard, a través de él). Un acuerdo diseñado y enfocado en colaborar en la investigación sobre el uso clínico de la neosaxitoxina, potenciando los «fuertes» de las partes, es decir, la propiedad intelectual, el conocimiento empírico, las instalaciones, los recursos y la experiencia en investigación preclínica y clínica. La empresa chilena se encargaría de la producción y los norteamericanos, de todo el desarrollo clínico necesario como para hacer las pruebas en humanos, en un ensayo clínico de Fase I, apuntando a llevar el producto al mercado.
«Allá demoramos alrededor de un año en hacer las pruebas preclínicas que luego, por exigencias de la FDA, debimos repetir en un laboratorio independiente y de categoría GLP (Good Laboratory Practice), que realizamos en Estados Unidos, en Toxikon Corp. Eso aumentó nuestros costos en US$ 1 millón y atrasó en un año nuestra planificación, que era llegar a estudios clínicos Fase I en EE.UU. y después, buscar un partner de clase mundial en la industria farmacéutica para hacer un acuerdo de licenciamiento», explica Sifri.
Finalmente se hicieron dos Fase I en Boston, con 100 voluntarios hombres, cuyos buenos resultados se presentaron en un evento médico de EE.UU., marcando con ello otro hito en el camino del nuevo fármaco.
Hacia la comercialización
En la historia del proyecto, la empresa ha firmado una veintena de acuerdos de confidencialidad con compañías farmacéuticas top mundiales y algunos fondos de inversión estadounidenses especializados en este tipo de iniciativas. Sin embargo, el punto de inflexión se dio en New Orleans, donde en el Congreso Americano de Anestesia presentaron los resultados de los estudios clínicos Fase I, obteniendo el premio al desarrollo más innovador entre 12 mil ponencias. Un momento clave, porque el nuevo desarrollo atrajo mucha prensa especializada, lo que les dio más visibilidad.
Y finalmente se decidieron a firmar un acuerdo de licenciamiento con Grünenthal. «En general, nos gustó que es una empresa orientada al área del dolor hace mucho tiempo, con un portfolio específico. A nuestros socios les atrajo que si bien es una empresa multinacional, es de tamaño mediano y eso, para ellos, era fundamental porque no querían perder la conexión con el proyecto, mientras que para nosotros fue importante la fuerte presencia de Grünenthal en Chile tras haber comprado Laboratorio Andrómaco», explica Sifri.
El acuerdo no implica la venta de Proteus, sino el licenciamiento de los activos principales de la compañía (la toxina y las patentes de purificación y de producción). El acuerdo incluye poco menos de US$ 100 millones en hitos iniciales y de desarrollo, más hitos de ventas y royaltiesdurante 20 años, en ciertas proporciones para los socios.
«Nosotros apostamos por un modelo muy orientado al royalty porque estamos convencidos del éxito que va a tener esto en el mercado, pues pensamos que puede ser el estándar en un par de años. En el licenciamiento estamos cubriendo todos los posibles usos que pueda tener la toxina, pero empezaremos con el primero, que es un uso inyectable postoperatorio. Y aunque en el contrato tenemos abierta la posibilidad de producir nosotros, para un producto como éste lo más razonable es contar con dos o tres plantas de producción en el mundo», acota el ejecutivo.
Mientras tanto están proyectando realizar, a fines de este año o principios del próximo, un último estudio clínico Fase Ib en el ámbito de las patologías neuropáticas al tiempo que avanzan en los estudios preclínicos pensando en el ensayo Fase II, que debiera realizarse entre 2017 y 2018. Actualmente están evaluando qué patologías va a abordar esta etapa y en dónde se va a realizar el ensayo, que probablemente sea multicéntrico e involucre a unas dos mil personas.
«Para nosotros, este acuerdo constituye una oportunidad única y estamos muy entusiasmados porque en Chile no existe benchmark en esto. Todo el proceso ha significado un aprendizaje gigantesco tanto en términos del negocio, como en los aspectos regulatorios y clínicos. Pese a que hemos tenido altos y bajos, siempre se vio que el proyecto estaba bien prospectado, sin embargo, el financiamiento ha sido lo más difícil, por lo desgastante. Da impotencia ver el presupuesto que tiene Chile en muchas áreas y lo que destina a innovación. Aquí se necesita pensar ese gasto, porque están las condiciones, pero faltan los estímulos», comenta Sifri.
Ocho fondos de inversión y US$ 15 millones
Aunque la empresa partió con capital propio de los fundadores y Corfo aportó recursos para el financiamiento de las patentes, mantener la planta de producción con los estándares que exige la FDA implica contar con un presupuesto aproximado de US$ 1 millón al año.
«Nos dimos cuenta de que, claramente, ningún banco ni organismo de inversión iba a financiar todo esto, por lo que debimos crear un fondo en el que al principio invirtieron amigos y conocidos que, pese a no entender a cabalidad el proyecto, confiaron en nosotros. Con el tiempo, y por los desafíos que se nos iban presentando en Estados Unidos, debimos ir creando más fondos –ocho en total– bajo un modelo que se utiliza en ese país y por el cual la empresa se va valorizando a medida que se superan hitos de desarrollo. La estrategia fue poner cuotas de entre $ 15 millones y $ 20 millones, para abrir un abanico amplio de inversionistas. En total, hemos logrado levantar US$ 15 millones», explica Miguel Sifri.
Cultivo y purificación
La producción de la toxina se realiza en unos reactores donde se cultivan las cianobacterias bajo determinadas condiciones de luz, alimento y temperatura. En el proceso se obtienen saxitoxina y neosaxitoxina, la que se purifica por sobre el 99% para que el ingrediente farmacéutico activo concentrado pueda ser embotellado en una planta de inyectables, paso que en la etapa en la que se encuentra la empresa hoy, debe hacerse en el extranjero, pues en Chile no se cuenta con una planta de este tipo que opere con los parámetros que exige la FDA, dice Sifri.
«En la infraestructura de Proteus actual, que totaliza 250 m2, es posible producir hasta un millón de dosis al año y, con muy pequeñas ampliaciones, podríamos multiplicar ese número por 10 o por 20. Ese nivel de producción es muy eficaz, pero hoy estamos trabajando en su escalamiento y en mejorar aún más el proceso de purificación, pensando en las etapas que vienen. Sin embargo, siendo objetivos y por el bien del proyecto, en algún momento quizás tengamos que soltar algunas de las cosas que hacemos acá porque Chile, lamentablemente, no posee el equipamiento world class que se requiere en estos casos», explica el ejecutivo.
FUENTE: DIARIO FINANCIERO.